株式会社イーコンプライアンス

城道　修　　 　　 　 日本マイクロバイオファーマ(株)

高橋　真一郎　　　 薬事コンサルタント

阿形　泰義　　　 　 アステラス製薬(株)

小井手　加代子 　 大日本住友製薬(株)

宮嶋　勝春　 　　　 ナノキャリア(株)

大塚　達哉　　 　　　(株)東レリサーチセンター

一ノ瀬　尊之　　　 　(株)東レリサーチセンター

柴田　寛子　　　　　国立医薬品食品衛生研究所

原園　景　　　　　 　国立医薬品食品衛生研究所

石井　明子　　　　　国立医薬品食品衛生研究所

浅田　隆太　　　　　岐阜大学医学部付属病院

＜本書より抜粋＞

(第1章)
医薬品の分析法バリデーションについては、日・米・EU 三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（ICH）のガイドラインとして通知されている。平成7年７月20日薬審第755号厚生省薬務局審査課長通知の「分析法バリデーションに関するテキスト（実施項目）」では、試験法のタイプ毎に、バリデーションを必要とする分析能パラメータが示されているほか、用語についての解釈が示されている。(中略)
ICHの分析法バリデーションのガイドラインで評価が必要とされる分析能パラメータは試験法のタイプによって異なるが、真度、精度（併行精度及び室内再現精度）、特異性、検出限界、定量限界、直線性、範囲が示されている。（中略）新薬の申請段階では、これらの全てが要求される。


(第3章)
　あるオペレータに教育訓練を施したのちに有資格者との技能の同等性を評価する場合や、分析法を改良して従来の分析法と性能を比較する場合、あるいは、研究開発部門で開発した分析法を工場に移管するときにその結果を比較評価する場合など、2群の分析データを比較して同等性を証明したいときに、統計的な検定や推定を用いることがある。しかし、検定の用い方によっては判断を誤ることがあるので注意しなければない。
（中略）
2群のデータ間の差の許容できる限度値を定めておいて、1）得られたデータの差の推定値（上限値）について評価するか、2）それぞれのデータの推定値の差を評価することの方がより妥当な評価になり得ると考えられる。
以下に、ばらつきの小さな2群のデータ、ばらつきの大きな2群のデータ、数の少ない2群のデータを例に、平均及び分散の検定結果や、推定値による判定について考察する。


(第6章) 
安定性試験の実施にあたっては、目的に応じた分析法バリデーションを実施し、適合性を検証しておく必要がある。ICH Q1Aにも、分析方法の要件として「安定性試験に用いる方法として適合性が検証された分析方法を採用する」と記載されている。分析法バリデーションの実施方法についてはICH Q2B「分析法バリデーションに関するテキスト（実施方法）について」7)に詳述されており、開発ステージによって多少の省力化は認められるものの、基本的にはこの内容に従って実施する。本章では、安定性試験に向けて特に考慮すべき特異性、精度及び頑健性について説明する。

第1章　分析法バリデーション関連のガイドライン

はじめに
　第1節　ICHの分析法バリデーションガイドライン
　1.　分析能パラメータと分析法バリデーション実施範囲
　2.　特異性（Specificity）
　　2.1　確認試験
　　2.2　定量法と純度試験
　　　2.2.1　分離分析法
　　　2.2.2　分離度の評価基準
　　　2.2.3　非分離分析法
　3.　直線性（Linearity）
　　3.1　直線回帰分析
　　3.2　直線性の評価基準
　4.　検出限界（Detection limit：DL）及び定量限界（Quantitation limit：QL）
　　4.1　シグナル対ノイズに基づく方法
　　4.2　レスポンスの標準偏差と検量線の傾きに基づく方法
　　4.3　検出限界及び定量限界の評価方法の比較
　　4.4　検出限界及び定量限界の確認実験と評価基準
　5.　真度（Accuracy）及び精度（Precision）
　　5.1　真度及び精度とは
　　5.2　精度の種類
　　　5.2.1　併行精度（Repeatability）
　　　5.2.2　室内再現精度（Intermediate precision）
　　5.3　分析結果の統計モデル
　　5.4　真度及び精度の信頼区間推定
　　　5.4.1　真度の推定と繰り返し数
　　　5.4.2　精度の推定と繰り返し数
　　5.5　実験計画法による検討
　　5.6　真度及び精度の評価基準
　　　5.6.1　真度の基本的な評価基準
　　　5.6.2　精度の基本的な評価基準
　6.　分析法バリデーションにおける諸事項
　　6.1　マトリックス存在下のバリデーション
　　　6.1.1　マトリックスの必要性
　　　6.1.2　試料溶液における主薬と不純物の濃度比
　　6.2　試料の均一性の確認
　　　6.2.1　試料均一性の評価
　　　6.2.2　均一な試料の調製
　　6.3　バリデーションにおける標準品と試料の分析回数
　　6.4　バリデーション及び規格試験における繰り返し数
　　6.5　類縁物質試験法のバリデーションに用いる類縁物質サンプル
　　6.6　分析法バリデーション実施のタイミング

　第2節　中国における分析法バリデーションのガイドライン
　1.　ガイドラインの構成
　2.　検証項目と指標
　3.　真度
　4.　精度
　5.　検出限界，定量限界

 

第2章　分析法バリデーションにおける統計

はじめに
　第1節　基本的統計量
　1.　代表の数量的表し方
　2.　ばらつきの数量的表し方
　　2.1　平方和（sum of squares）S
　　2.2　分散（variance）V，s2
　　2.3　標準偏差（standard deviation）s
　　2.4　相対標準偏差
　3.　2群のデータの計算例
　4.　母数及び統計量の記号

　第2節　分布
　1.　分布について
　2.　正規分布（Normal distribution）
　3.　標本の分布（t分布）
　4.　χ2（カイ二乗）分布
　5.　F分布

　第3節　検定と推定
　1.　検定と推定の考え方
　　1.1　検定における帰無仮説と有意水準
　　1.2　信頼区間の推定
　2.　平均に関する検定と推定
　　2.1　大標本の場合の母平均の検定と推定
　　　2.1.1　母平均の検定
　　　2.1.2　母平均の推定
　　2.2　大標本の場合の母平均の差の検定と推定
　　　2.2.1　母平均の差の検定
　　　2.2.2　母平均の差の推定
　　2.3　小標本（σ未知）の場合の母平均の検定と推定
　　　2.3.1　母平均の検定
　　　2.3.2　母平均の推定
　　2.4　小標本（σ未知）の場合の母平均の差の検定と推定
　　　2.4.1　母平均の差の検定
　　　2.4.2　母平均の差の推定
　　2.5　対応のあるデータの場合の母平均の差の検定と推定
　　　2.5.1　母平均の差の検定
　　　2.5.2　母平均の差の推定
　　2.6　2群の平均の差の検定（Welchの検定）
　3.　分散に関する検定と推定
　　3.1　母分散の検定と推定
　　　3.1.1　母分散の検定
　　　3.1.2　母分散の推定
　　3.2　分散の比の検定と推定
　　　3.2.1　母分散の比の検定
　　　3.2.2　母分散の比の推定
　　3.3　多群の分散の比に関する検定
　　　3.3.1　一元配置の分散分析（One-way Analysis of Variance）
　　　3.3.2　Cochranの検定
　　　3.3.3　Hartleyの検定
　　　3.3.4　Bartletの検定
　4.　外れ値の検定

　第4節　分散に関する重要な規則
　1.　大きさnの標本から求めた標本平均xの分布の性質
　2.　誤差法則（和の法則）

　第5節　直線回帰に関する統計
　1.　直線回帰に関わる計算式
　　1.1　回帰式の計算
　　1.2　平方和の計算
　　1.3　相関の計算
　　1.4　回帰に関する標準偏差
　　1.5　回帰直線の区間推定

 

第3章　分析能パラメータの評価及び妥当性，また実際の統計解析の利用

はじめに
　第1節　分析能パラメータ毎の解析例
　1.　直線性（Linearity）
　　1.1　直線性データの解析
　　1.2　直線性の評価
　　　1.2.1　直線性の基本的な評価
　　　1.2.2　直線が原点を通ることの評価
　2.　検出限界（Detection limit：DL）及び定量限界（Quantitation limit：QL）
　　2.1　検出限界及び定量限界データの解析
　　2.2　標準偏差が一定であることの確認
　　2.3　検出限界及び定量限界の評価（確認実験）
　　2.4　推定に用いる標準偏差の種類による比較
　3.　真度（Accuracy）及び精度（Precision）の基本的な評価
　　3.1　基本的な真度及び精度データの解析
　　3.2　真度の評価
　　3.3　精度の評価

　第2節　真度及び精度の評価における実験計画法の利用
　1.　実験計画法における真度及び精度の推定の一般式
　　1.1　真度の推定の一般式
　　1.2　精度の推定の一般式
　2.　一元配置実験計画
　　2.1　一元配置実験計画（2因子完全枝分かれ実験）の解析方法
　　2.2　一元配置実験計画（2因子完全枝分かれ実験）の解析事例
　　2.3　室内再現条件及び併行条件における繰り返し数
　3.　二元配置実験計画
　　3.1　二元配置実験計画の解析方法
　　　3.1.1　3因子完全枝分かれ実験の解析方法
　　　3.1.2　1因子を濃度とした3因子完全枝分かれ実験の解析方法
　　3.2　二元配置実験計画（3因子完全枝分かれ実験：1因子は濃度）の解析事例
　4.　スタッガード型枝分かれ実験計画
　5.　実験計画における因子の割り付け

　第3節　真度や精度の値に基づいて分析法の妥当性を評価するための統計学的アプローチ
　1.　評価に必要な因子
　　1.1　分析法の精度
　　1.2　製品の特性
　　1.3　基準値
　2.　精度の評価（含量分析）
　　2.1　目標の室内再現精度について考える方法
　　　2.1.1　消費者危険率から考える
　　　2.1.2　生産者危険率から考える
　　2.2　基準値について考える方法
　　　2.2.1　消費者危険が5％になるときのdLの値（dL＊）について考える
　　　2.2.2　想定される生産者危険率（α＊）について考える
　　2.3　分析法の精度と製品の工程能力
　3.　真度の評価
　　3.1　含量分析
　　　3.1.1　mL＞cLの場合
　　　3.1.2　mL＜cLの場合
　　3.2　不純物分析
　4.　真度及び精度と規格
　　4.1　規格設定の基本
　　4.2　規格設定の考え方

　第4節　分析法の同等性の評価
　1.　2群のデータの同等性の検定による評価
　　1.1　ばらつきの小さな2群のデータの真度及び精度に関する検定
　　　1.1.1　試験室間の平均値の差の検定（真度）
　　　1.1.2　平均値と目標値の差の検定（真度）
　　　1.1.3　試験室間の分散の比の検定（精度）
　　　1.1.4　分散の目標値に対する検定（精度）
　　1.2　ばらつきの大きな2群のデータの真度及び精度に関する検定
　　1.3　データ数の小さな2群のデータの真度及び精度に関する検定
　2.　2群のデータの同等性の推定による評価
　　2.1　2群のデータの真度に関する推定と許容限界値による判定
　　2.2　2群のデータの真度及び精度に関する推定と許容限界値による判定
　　　2.2.1　2群のデータの平均値の推定値の比較
　　　2.2.2　2群のデータの精度の推定値の比較
　　2.3　2群のデータの真度の許容差による判定
　　　2.3.1　一つの試験室における2種類の試験方法の比較
　　　2.3.2　二つの試験室間の試験結果の比較
　　2.4　対応のある2群のデータの真度に関する推定

　第5節　分析法バリデーションの実施計画の概要例
　1.　製品Aの定量法及び類縁物質試験の規格及び試験方法
　　1.1　規格
　　1.2　分析条件
　2.　バリデーション実施内容
　　2.1　定量法
　　2.2　類縁物質試験法
 

第4章　室内再現精度の本質的理解

はじめに
　1.　信頼区間とは
　2.　母集団と標本
　3.　統計との向き合い方
　4.　室内再現精度に必要な統計量
　　4.1　平均（AVERAGE）
　　4.2　偏差平方和（DEVSQ）
　　4.3　分散（VAR）
　　4.4　標準偏差
　5.　室内再現精度
　　5.1　定義
　　5.2　誤った実施例
　　5.3　製剤の定量法を用いた実測値
　　5.4　個々の実測値の分解
　　5.5　分散分析表の作成
　　　5.5.1　偏差平方和
　　　5.5.2　自由度
　　　5.5.3　分散
　　　5.5.4　室内再現精度の算出
　6.　室内再現精度の信頼区間の算出
おわりに
 

第5章　消費者危険と生産者危険を考慮した規格設定方法

はじめに
　1.　用語の整理
　2.　規格設定における課題
　3.　限度品質と消費者危険の導入
　4.　判定方法，判定基準と消費者危険の関係
　5.　消費者危険と生産者危険に基づいた規格設定方法の提案
　　5.1　消費者危険率，生産者危険率の導入
　　5.2　規格の構成の手順
　　5.3　許容できる消費者危険率Pについて
　　5.4　限度品質の設定について
　　5.5　プロセスの能力と測定値のかたより，ばらつきの評価について
　6.　統計学に基づく理論的考察
　　6.1　プロセスの性能の統計的記述
　　6.2　測定値のかたより，ばらつきの統計的記述
　　6.3　真値及び測定値の分布
　　6.4　消費者危険率と生産者危険率
　　6.5　判定方法，確率分布と危険率の関係
　　6.6　試験項目の数との関係
　7.　定量の規格設定の例
　　7.1　QTPP，限度品質の設定
　　7.2　真値の分布の推定
　　7.3　判定方法と危険率の計算と規格設定
おわりに
 

第6章　安定性試験の実施と分析法バリデーションの活用

はじめに
　1.　安定性試験の実施方法と試験結果の評価
　　1.1　安定性試験の種類と試験条件
　　　1.1.1　苛酷試験
　　　1.1.2　長期保存試験，加速試験及び中間的試験
　　　1.1.3　光安定性試験
　　1.2　安定性試験の結果に基づくリテスト期間又は有効期間の設定
　2.　開発段階における安定性試験の目的と実施方法
　3.　安定性試験と分析法バリデーション
　　3.1　特異性
　　3.2　精度
　　3.3　頑健性
おわりに
  

第7章　スムーズな技術移転のための手順と同等性評価

はじめに
　1.　技術移転：技術の移転ではなく知識の移転
　2.　技術移転に関するガイドラインや指針
　3.　技術移転をスムーズに行うために取り組むべき2つの事項
　　3.1　製剤開発もしくは対象となる技術の構築段階におけるデータ取得
　　3.2　移転の対象となる技術に含まれるRiskとその妥当性
　　　3.2.1　あらゆるRiskが取り上げられ，そして評価されているか
　　　3.2.2　Risk受容の妥当性
　4.　技術移転に求められる3つのポイント
　5.　技術移転のトラブルを避けるためのポイント
　　5.1　技術移転の対象となる製剤特性・試験法に関するオリジナル報告書
　　5.2　添加剤の品質バラツキに留意
　　5.3　研究所と移転場所の条件の違い
　　5.4　施設・装置に対する理解は同じか
　　5.5　技術移転成否の判断基準はあるか
　　5.6　移転時の立会い
　　5.7　移転側と被移転側の信頼関係
　　5.8　ヒューマンエラーを見落とすな
　6.　“一貫性”と“同等性”の担保
　　6.1　有効性・安全性面からの同等性担保
　　6.2　製剤学的な同等性担保
まとめ

第8章　元素不純物の分析法バリデーション

はじめに
　1.　元素不純物の分析法バリデーションとQ3Dガイドライン
　2.　USP<233>の定量試験
　　2.1　特異性
　　2.2　直線性（検量線）・範囲
　　2.3　真度
　　2.4　精度
　　　2.4.1　併行精度
　　　2.4.2　室内再現精度
　　2.5　検出限界・定量限界
　　2.6　溶液の安定性
　3.　USP<233>の限度試験
　4.　システム適合性試験
　5.　バリデーション実施例
　　5.1　四重極型ICP-MSによる経口製剤のバリデーション
　　5.2　二重収束型ICP-MSによる大容量注射剤のバリデーション
　　5.3　ICP-OESによる皮膚外用剤のバリデーション
　6.　今後の動向
おわりに
 

第9章　バイオ医薬品の規格及び試験方法と分析法バリデーション

はじめに
　1.　バイオ医薬品の規格及び試験方法
　　1.1　確認試験
　　　1.1.1　ペプチドマップ
　　　1.1.2　その他の方法
　　1.2　示性値
　　　1.2.1　分子量・分子サイズ
　　　1.2.2　等電点・電荷プロファイル
　　　1.2.3　イオン交換クロマトグラフィープロファイル
　　　1.2.4　オリゴ糖プロファイル
　　　1.2.5　その他の項目
　　1.3　純度試験
　　　1.3.1　凝集体・切断体
　　　1.3.2　宿主細胞由来タンパク質（HCP）
　　1.4　生物活性
　　　1.4.1　結合性試験
　　　1.4.2　細胞応答性試験
　　1.5　定量法
　　　1.5.1　タンパク質定量法
　　　1.5.2　HPLC
　　　1.5.3　力価
　　1.6　製剤試験
　2.　バイオ医薬品の分析法バリデーション
　　2.1　ペプチドマップ
　　2.2　オリゴ糖プロファイル
　　2.3　生物活性試験
　3.　バイオ医薬品のAnalytical QbD
おわりに

第10章　承認申請書及び添付資料（CTD-Q）作成上の留意点

はじめに
　1.　CTD
　　1.1　構成
　　1.2　CTD作成上の留意点
　2.　審査報告書
　　2.1　全体の構成
　　2.2　「品質に関する資料」の構成
　3.　照会事項例と回答例
　　3.1　照会事項が多いと考えられる項目の傾向
　　　3.1.1　原薬において照会事項が多いと考えられる項目の傾向
　　　3.1.2　製剤において照会事項が多いと考えられる項目の傾向
　　3.2　製造方法
　　3.3　規格及び試験方法
　　　3.3.1　結晶多形
　　　3.3.2　残留溶媒
　　　3.3.3　溶出性
　　3.4　安定性
　　　3.4.1　結晶多形を有する医薬品の安定性
　　　3.4.2　割線を有する錠剤の分割後の安定性
　　　3.4.3　臨床現場で想定される保存形態における安定性
おわりに

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